消失的微生物 第五章靈丹妙藥第二節
發布人：奧姆龍 時間：2020-10-28 閱讀：1338
第五章靈丹妙藥
第二節
時光如白駒過隙。1992年5月，我應邀在一個感染性疾病學術會議上作報告。這次學術會議的重點在于探討我們對 感染性疾病的理解與治療方面取得的進展。我報告的內容是 我們如何將新發現的幽門螺桿菌與胃癌這種常見但難以治療 的惡性腫瘤聯系起來。我們認為，幽門螺桿菌是一種新的病 原體。人們對此很有興趣，想要了解更多進展。
這次會議在耶魯大學舉行——50年前，美國的第一例 青霉素臨床應用就發生在這里。大會主持人一開場就回顧了 當年第一位接受青霉素治療的病人的故事，她的名字叫安 妮?米勒(Anne Miller)。1942年，這位33歲的護士在流產之后重病纏身——她高熱達到了 41.6°C,神志不清，渾身 上下都是鏈球菌感染的癥狀，這種狀態已持續了近一個月。 她得的是產褥熱(childbirth fever),醫生稱之為“產婦感染”(puerperal pesis)。這是一種臭名昭著的疾病，奪走的往往是流產或分娩之后年輕女性的生命。米勒女士的意識時有 時無，瀕臨死亡邊緣。但是幸運女神眷顧了她，她的醫生竟弄到了一點青霉 素——是世界上第一批量產的青霉素，產量極微，有市無價。藥物先被緊急空運到康涅狄格州，當地州警再馬不停蹄地送到耶魯的紐黑文醫院，米勒女士在病榻上接受了青霉素治療。幾個小時后她的狀況就開始好轉一一高熱退了，神志清 醒了，也可以進食了。不到一個月，她就完全康復了。這是 科學的奇跡！而帶來這奇跡的正是那通過靜脈注射進米勒女 士身體的5. 5克青霉素——只有一茶匙那么多。當時青霉素 極為短缺，因此人們將她的尿液收集起來運回至新澤西州的 默克醫藥公司。醫藥公司從尿液中提純出殘留的青霉素，再 供其他病人使用。
隨著主持人回顧這充滿戲劇性的故事，講述青霉素救命 的細節，聽眾都屏住了呼吸，會場里真是靜得連一枚針掉到 地上都聽得到。然后，主持人頓了一頓，說道：“現在，有 請這位病人起立。”我四下張望。在第三排，一位嬌小而優雅的老太太站了 起來。她滿頭銀發，神采奕奕地環顧會場，向在場的人致意。她就是安妮?米勒，已經83歲了，正是青霉素創造的奇跡延續了她50年的生命。時至今日我依然記得她靦腆的 笑容。她又活了 7年才去世，享年90歲。當青霉素挽救了安妮-米勒的生命的時候，醫學界才剛剛開始了解如何克服細菌感染。當時，無論身體的哪個部位出現感染——肺炎、腦膜炎、潰瘍、尿道感染、骨骼感染、 耳鼻喉部的感染，醫生使用的依然是傳統的治療方法。這些方法的效果微乎其微，甚至可疑。當喬治.華盛頓患上咽喉感染的時候，他的醫生對他使用了放血療法。當時的醫生對這一治療手段深信不疑，但事實上它可能加速了總統先生的 逝世。但直到20世紀，仍然有人在使用放血療法。有些治療手段收效甚微，而許多專利藥物的副作用甚至 比它要治療的疾病本身更加糟糕。一些藥物含有大量的砷。 即使外科手術技術取得了進步，感染仍然經常困擾著人們， 甚至可能使得本可成功的手術前功盡棄。倘若運氣不好，一 個移除嵌甲的小手術可能使得腳部感染，繼而不得不切除整 只腳。若是心臟瓣膜受到感染呢？死亡率是百分之百,比癌 癥更危險。
在美國南北戰爭期間，傷寒與痢疾比子彈奪走了更多士 兵的性命，沒有人能逃過疾病的折磨。加利福尼亞州州長的 兒子小利蘭?斯坦福(Leland Stanford Jr.)也是因為傷寒死在了意大利，年僅15歲。斯坦福大學正是因他而得名。 第一次世界大戰期間，痢疾與傷寒比戰爭本身引起的死亡更多。在1918年和1919年，西班牙大流感在全球蔓延，感染 了 5億人，將近占世界總人口的1/4,死亡2000萬?4000 萬人，其中大多死于細菌性肺炎引起的并發癥。
在19世紀末20世紀初，科學家們加足馬力對抗感染性 疾病。他們的指導方針是“病菌理論”，該理論認為許多疾 病都是由微生物，特別是細菌的存在及其活動引起的。
“病菌理論”的提出要歸功于一批杰出的科學家，他們 作為各自領域的翹楚，為我們開辟了道路。1857年，法國化學家路易斯?巴斯德(Louis Pasteur)通過實驗表明，發酵及腐敗都是由浮在空氣里不可見的生物體導致的。他證明了肉的腐敗是由微生物引起的，而且疾病的發生也可以用病菌在人體內的增殖來解釋。匈牙利醫生伊格納茲-塞麥爾維 斯(Ignatz Semmelweis)發現徹底洗手可以顯著降低產褥熱引起的死亡。英國醫生約瑟夫-利斯特(Joseph Lister)引入了新的衛生準則，徹底改變了外科手術操作。受巴斯德的 啟發，他將傷口敷料浸入苯酚(煤焦油的一種成分，有消毒作用)，然后敷于傷口，促進愈合。羅伯特?科赫(Robert Koch), 一位德國醫生，發展出了一套方法來確證特定的微生物是否導致了特定的疾病一一這一套標準如今被稱為科赫法則。他同時也開發出了細菌染色的方法，使得我們可以在顯微鏡下觀察到細菌。不過，盡管病菌理論加深了我們對疾病的理解，并使得 我們改善了醫療衛生條件，但它并沒有改變治療方法本身： 發現并培養細菌容易，消滅它們卻是難上加難。另外一位先 驅，保羅?埃利希(Paul Ehrlich)出現了。他曾在科赫的細菌實驗室工作過，研究方向是從染料、毒藥及重金屬里尋找“靈丹妙藥”——它們可以針對性地將細菌染色，附著在細菌上從而殺死它們。但是沒有人想過，看一看大自然里的生命體是如何抵御 病原體的。不過，我們不能對前人過于苛責，我們也不過到 了今天才認識到微生物世界的浩瀚。正是在科學界普遍秉持著“病菌理論”觀念的大背景下，亞歷山大?弗萊明(Alexander Fleming) 一位來自蘇格蘭的紳士——在倫敦的圣?瑪麗醫院工作期間做出了一項改變世界的發現。跟他的許多同輩一樣，他也在尋找可以消滅細菌的方式。當時通行的實驗操作是這樣的：將果凍模樣的培養基(由瓊脂和加熱過的血液組成)倒入圓形扁平的透明盤子里-即平板(petri dish)——然后接種進細菌。 這些肉眼看不到的細菌可以利用培養基中的營養物質生長，不斷分裂增殖，最終，數百萬個細菌聚成一團就形成了可見的菌落。將平板置于溫箱中培養過夜后，便可以得到巨大 的、清晰可見的菌落。弗萊明打算利用取自白細胞或唾液的酶類殺死這些細菌。
1928年8月，弗萊明休假去了法國，9月初當他重新回到實驗室的時候，發現有幾塊接種了金黃色葡萄球菌的平板忘記丟掉了。在他離開的一個月里，這些平板一直放在實驗 臺上。當弗萊明處理這些平板的時候，其中一塊引起了他的 注意。這塊平板上面有一塊藍綠色絨毛狀的斑點，他認得這 些是常見的青霉菌（Penic沮ium）。金黃色葡萄球菌在整個 平板上都茂盛地生長，形成層層疊疊的金色菌苔，但是他注 意到這些菌苔在青霉旁邊卻消失了，出現了一圈透明帶- 青霉周邊似乎有什么東西抑制了金黃色葡萄球菌的生長。弗萊明畢竟訓練有素，馬上意識到發生了什么——青 霉，作為同樣可以在瓊脂上生長的真菌，產生了某種物質擴散到瓊脂里，進而殺死了金黃色葡萄球菌。這種物質，即第一種鑒定出來的真正的抗生素，以焦土策略徹底清除了細菌。它的作用效果類似于幾年前弗萊明從唾液中分離到的溶菌酶，因此他認為“青霉汁液”中包含了一種酶（類似于溶菌酶）。雖然后來人們了解到這種物質并不是酶，不過，毫無疑問，“青霉汁液"可以破壞細菌合成細胞壁，使它們裂解死亡。
這種神奇的青霉被鑒定為特異青霉菌（Penicilliumno- taturn）。事實上，青霉菌的抗細菌效果自從17世紀就為人所知，只是弗萊明或者他同時代的醫生們對此不知情罷了。 古埃及人、中國古代的人以及中美洲的印第安人都曾使用霉菌來治療受感染的傷口。不過，正是弗萊明作為一名科學家經受的訓練使得他將民間驗方中的真菌帶到了科學的聚光燈之下。
在接下來的數月里，弗萊明在從青霉的培養液里過濾分 離得到了一種富含抗菌活性的液體成分——他稱之為青霉素。但是要想得到大量的青霉素還有許多困難要克服，并非所有的特異青霉菌都能產生青霉素。弗萊明的幸運之處在于落在他平板上的霉菌剛好產生青霉素.但是這種青霉也有一系列問題，包括產率低、不穩定、易分解、見效慢。苦于無法找到在醫學中應用青霉素的好辦法，弗萊明放棄了。論文發表之后，他在幾個病人身上嘗試使用了原始提取出來的青霉素，但沒有觀察到明顯的療效。最后，他的結論是這個發現沒有實際用途。
不過，有人留意到這項工作了。幾年之后，一位在德國 法本公司（L G. Farben,制造阿司匹林及印紡染料的化工巨頭）工作的化學家試圖尋找可以抑制細菌生長的染料，卻失敗了。1932年，格哈德?杜馬克（Gerhard Domagk）發現紅色染料（稱為Prontosil）可以治療鏈球菌感染。很快， 其他科學家就鑒定出了其中的有效成分，原來是一種1908 年就被人工合成出來的物質——磺胺。第一種“靈丹妙藥” 由此發現！接下來，人們陸續合成出了一系列磺胺類物質， 它們都可以持續、穩定地殺菌，并且對人體沒有太大的毒副作用。在接下來的數年里，醫生開始用磺胺類藥物治療感染。但是它們的殺菌范圍非常有限。這些藥物不錯，但是還不夠好。
隨著第二次世界大戰爆發，抗菌藥物的需求量激增。成 千上萬的士兵死于戰場創傷、肺炎并發癥，或者腹部、尿道 及皮膚感染。1940年，牛津大學病理學系的霍華德?弗洛里(Howard Florey)及厄恩斯特?錢恩(Ernst Chain)帶領一個研究小組把弗萊明發現的青霉素重新找了出來，打算用新的方式大量生產它。彼時的倫敦正受空襲，他們于是帶著項目來到了紐約，在洛克菲勒基金會的介紹之下接洽了當地的好幾個醫藥公司。然而，該項目沒有得到大公司的青睞，因為當時青霉素研發還處于初期階段，最好的產率還不到每毫升4個單位——與實際所需相比只是杯水車薪。于是，英國的科學家們帶著他們的項目來到了位于美國伊利諾伊州的皮奧里亞。在那里，北方實驗室(Northern Regional Research Laboratory)新成立的發酵部門正在策劃 研究霉菌的代謝(發酵)來尋找新的發酵用微生物。他們的工作人員很有經驗，而且也收藏了大量的霉菌，但是其中可以產生青霉素的霉菌寥寥無幾，僅有的幾個產率也很低。因此他們廣下英雄帖，搜集來自各處的霉菌樣品——土壤、發霉的糧食、水果及蔬菜。他們特地雇傭了一位婦女去皮奧里亞的菜市場、面包房及奶酪店收集各種藍綠霉菌的樣品。她的工作做得非常出色，以至于人們尊稱她為“霉菌瑪麗”。 最后，一位家庭主婦送來的一個發霉的哈密瓜改變了歷史。 從中分離到的一株霉菌可以產生每毫升250個單位的青霉素，其中一株突變體的產量甚至高達每毫升5萬個單位。今天世界上所有的產青霉素菌株都是1943年分離到的這株霉菌的后代。
科學家們終于摸索出了從這種更強大的霉菌中大量生產 青霉素的辦法。后來，藥物巨頭輝瑞公司發現可以利用糖蜜 大量培養青霉菌。等到1944年6月諾曼底登陸的時候，青霉素的產量已經達到了每月1000億個單位。
網絡轉載《消失的微生物》作者馬丁?布萊澤。